科学家们发明了原子胶水枪来制造更好的核酸疗

为您介绍科学家们发明了原子胶水枪来制造更康复的核酸疗法。当波及到某些分子时，形状决定了一切的不同。例如，柠檬烯是一种由柑橘类水果产生的化合物，它的形状决定了它的味道是像橙汁还是松节油。在治疗学的情况下，一个分子的三维形状对活性是至关重要的。

今天发表在“科学”杂志上的一篇论文称，斯克里普斯研究公司和布里斯托尔，迈尔斯斯奎布公司的科学家们创造了一种强大的新工具，用于精确控制被称为硫代磷酸盐的三维结构，也称为立体化学，这种联系存在于一些有前途的新药中，这些新药的目标是基因分子和其他疾病靶点。 

被称为磷-硫掺入(简称PSI)的第一种技术就像一支原子胶枪，将核苷联合成具有特定的、预先规划的空间构型的硫代磷酸酯键的寡聚体。硫代磷酸的连贯方式类似于自然界连贯核苷的办法，为药物开发提供了多种劣势，但也增加了磷原子立体化学的复杂性。PSI为开发这些化合物的单一异构体提供了一种前所未有的、便宜的和简略的办法，这些化合物能够有几十万个立体异构体。 

基于硫代磷酸的核苷酸化合物代表了巨大的治疗潜力，但我们对这些系统的了解受到阻碍，无法在药物合成过程中轻松控制硫代磷酸的立体化学。PSI提供了一种牢靠的、立体控制的合成寡核苷酸药物的办法，使我们能够创造、剖析和制造候选药物的立体异构体，而以前只有通过昂贵和低效的办法能力做到这一点。 

通过提供一种简略而通用的办法来控制磷中心键的立体化学，称为硫代磷酸盐连贯，PSI克服了发现下一代创新药物的重大障碍。

这些立体选择性的、简略的、可伸缩的和稳定的试剂的发明为这个复杂的问题提供了一种解决计划。研究人员希望PSI试剂类的发明将被证明是科学界的一项使能技术。

为了构建寡核苷酸中存在的长链核苷酸，当前的制造技术依赖于非自然的、但高度活性的磷(III)氧化状态。将规范P(III)化学应用于硫代磷酸合成的主要限制之一是不足对新型磷基立体中心的三维形状的控制。 

用P(III)化学作为单一立体异构体来生产哪怕是少量的化合物也是一项挑战，使得很难全面评估分子形状对生物功能的影响。为了克服这些限制，布里斯托尔-迈尔斯斯奎布和斯克里普斯研究人员摸索使用另一种磷，P(V)，这是合成化学家长期回避的，因为它的反应性很低。虽然P(V)的活性通常低于P(Iii)，这使得它在实验室中使用更具有挑战性，但科学家们狐疑，它优越的稳定性能够在合成过程中对三维分子形状进行更康复的控制。 

在两年的工夫里，研究小组小组合作开发了一种有效的办法，利用P(V)来产生理想的分子立体异构体。他们致力于找到一种办法，用一种不会留下不需要的原子的无迹试剂将核苷链联合在一起。其结果是试剂PSI。 

研究人员已经使用PSI来产生环二核苷酸(CDN)的纯立体异构体，CDN是CDN候选药物的基础，作为一种新型的癌症免疫治疗办法，它已经产生了许多令人兴奋的结果。CDN药物针对一种叫做STING(干扰素基因的刺激物)的蛋白质来激活人体的免疫系统来对抗癌症。 

CDN在激活免疫系统对抗癌症方面展现了难以置信的前景，但直到现在，还没有简略的办法来控制它们的立体化学。高效率、低老本地创造纯立体异构体的能力将为推进CDN研究提供强有力的工具。 

就CDN和ASO药物而言，制备单一立体异构体的能力将使科学家能够摸索哪些形状的药物在治疗上最有效，并生成这些立体异构体供临床使用。PSI的另一个优点是它是无迹的，从而避免了在生产过程中必须将其从药物产品中去除的工夫和老本。